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編者按：

由于 DNA 復制時會發生突變，一般認為 " 細胞分裂越多越容易患癌 "，但是有一種特殊的細胞，可以讓其中的 DNA 不會因復制而突變，這種 " 身體里的抗癌能手 " 就是干細胞。

干細胞這種能力是怎么被發現和確定的？我們將用兩篇文章跟你講述這個故事。

關于癌癥發生率的困惑

早在上個世紀 60 年代，英國科學家 John Cairns（1922-2018）就發現了一個令人困惑的問題：癌癥發生率和細胞分裂次數之間不相匹配。

例如血液細胞、皮膚細胞和小腸絨毛細胞都是生命周期很短的細胞，必須有細胞不斷分裂來替補它們，這就給 DNA 序列的變化提供了大量的機會，在這些細胞中發展出癌細胞的幾率也應該比較高，但是多數人在其一生中并不會患血癌（如白血病）、皮膚癌和小腸癌。

其中最令人不解的是小腸絨毛細胞。由于處在非常惡劣的環境中，包括小腸蠕動引起的機械摩擦，來自消化道上部的各種消化液，以及大量的腸道細菌，這些細胞一般只能存活兩、三天，需要不斷地得到補充。小腸的長度占整個消化道長度的75% 左右，黏膜面積更占消化道黏膜總面積的90%，但是小腸癌的例數卻只占消化道癌總數的1%。

Cairns 的這個疑問是有道理的：DNA 是生命的 " 設計藍圖 "，規定生物體如何形成和運作。DNA 序列的改變相當于對設計圖進行修改。在一些情況下，這些修改是有益的，使生物能更好地適應環境，并且通過自然選擇進行演化；但是在許多情況下，這些修改的后果卻是有害的，其中包括使動物體內的細胞分裂和生長失控，導致癌癥。

DNA 序列變化的一個重要原因是細胞在分裂前必須要復制 DNA。這個過程不是 100% 準確的，而是會有一些誤差。細胞分裂的次數越多，DNA 積累的變化也越多，按理說癌癥發生的幾率也應該更大，但是在動物組織中觀察到的事實卻與這個推理不相符。

動物的組織如此，不同動物之間癌癥的發生率也和細胞分裂次數不相符。例如大象和鯨魚的身體比老鼠大得多，從一個受精卵發育成為那么大的動物，需要更多次數的細胞分裂，癌癥發生率也應該比較高，但是大象和鯨魚患癌癥的幾率卻并不比老鼠高。

理論上來說，生物的壽命和尺寸應該與癌癥發生率成正比，圖中紅線即為理論上的癌癥發生率，藍線為觀察到的實際癌癥發生率（與生物尺寸無關，人類與小鼠的癌癥發生率相似，為 11%-25%, 而大象的僅為 5%），此外，灰色剪影為鴨嘴龍，其體重與大象相近，但從化石中觀察到的情況是，其癌癥發生率比大象要高。

圖片來源：參考文獻 11

1963 年發現的干細胞（stem cells）給出了一種解釋。

干細胞理論：解釋了但沒完全解釋

在多細胞生物中，由于許多體細胞（somatic cells，即組成身體的細胞，如皮膚細胞、肌肉細胞、神經細胞，以別于專管繁殖的生殖細胞 germ cells）的壽命遠低于生物的整體壽命，在生物的各種組織中都存在少數未分化的細胞，即干細胞。它們可以進行不對稱分裂，產生兩個子細胞，其中一個仍然保留干細胞的特性（自我復制），另一個是要變成體細胞的前體細胞（progenitor cell）。前體細胞可以通過分化和分裂成為新的體細胞。通過這種方式，干細胞分裂一次就可以形成許多體細胞。由于大量的細胞分裂發生在前體細胞方向上，干細胞自身的分裂次數就可以大大減少了。

干細胞的不對稱分裂

圖片來源：作者自制

不過干細胞理論還不能使 Cairns 完全滿意。由于小腸絨毛細胞替換頻繁，即便是通過干細胞分裂來替補它們，據他估計在小鼠的一生中小腸干細胞也要分裂千次以上，這么多次的分裂難道不會積累出足夠的 DNA 序列改變而引起癌變嗎？

Cairns 所不知道的是，答案在當時其實已經有了，這就是上個世紀 60 年代，美國科學家 Karl Lark（1930-2020）發現的 " 細胞分裂時 DNA 鏈的非隨機分配"。

DNA 鏈非隨機分配現象的發現

許多重大的科學發現都是偶然做出的，DNA 鏈非隨機分配現象的發現也是如此。Lark 最初研究的是大腸桿菌的 T15- 菌株（Escherichia coli T15-），目的是觀察細胞分裂時，DNA 如何分配到子細胞中去。

在比較好的培養液（例如以葡萄糖為營養）中，細菌生長迅速，而且每個細胞含有兩份 DNA。在每份 DNA 中，一條鏈是以另一條鏈為模板，在上一次細胞分裂時合成的，因此這兩條鏈的 " 輩分 " 不同。對于下一次細胞分裂產生的 " 子 " 細胞來說，一條鏈是 " 父親 " 輩的，另一條是 " 父親 " 輩鏈的模板，也就是 " 爺爺 " 輩的。

在新一輪細胞分裂前，父親輩的 DNA 鏈和爺爺輩的 DNA 鏈會彼此分開，并且分別作為模板，合成新的 DNA 鏈。2 條 DNA 復制會形成 4 條 DNA，但是由于起模板作用的 DNA 鏈的輩分不同，待分裂細胞所含的 4 條 DNA 在輩分上是不一樣的：兩條含有爺爺輩的 DNA 鏈，兩條含有父親輩的 DNA 鏈。

如果 DNA 的分配過程是隨機的，子細胞中的一些就應該有兩份含爺爺輩鏈的 DNA（理論上占 25%），另一些有兩份含父親輩鏈的 DNA（占 25%），還有一些有一份含爺爺輩鏈的 DNA 和一份含父親輩鏈的 DNA（占 50%）。

為了追蹤不同輩分的 DNA 在細胞分裂時被分配到子細胞中的情形，Lark 先讓細胞在含超重氫（3H，即具有放射性的氚）的胸腺嘧啶的培養基中分裂，這樣新合成的 DNA 鏈就會被超重氫標記。Lark 再讓這樣的細胞在不含 3H 的培養基中進行分裂，讓被標記的 DNA 鏈成為爺爺輩的。根據子細胞中放射性的情形，就可以知道爺爺輩和父親輩的 DNA 進入了哪個細胞。

出乎 Lark 的意料，大腸桿菌 T15- 在分裂時的過程不是隨機的。半數子細胞只有含爺爺鏈的 DNA，另一半只有含父親輩鏈的 DNA，而不存在既含爺爺輩鏈的 DNA、又有含父親輩鏈的 DNA 的子細胞。

真核細胞中的 DNA 非隨機分配

大腸桿菌是原核生物，為了確定在真核生物中是否存在這種非隨機分配現象，Lark 使用了小鼠胚胎組織細胞和植物根尖細胞進行了相同的放射性示蹤實驗。

結果表明，無論是小鼠的胚胎細胞還是植物（蠶豆和野生小麥）根尖細胞，均有識別 DNA 輩分的能力，且含有爺爺輩鏈的 DNA 都進入同一個子細胞，而含有父親輩鏈的 DNA 都進入另一個子細胞。

中國科學家在人體細胞中觀察到的 DNA 非隨機分配現象，上面一行為隨機分配的情況，下面一行為非隨機分配情況，其中藍色為老的 DNA，紅色為新的 DNA

圖片來源：參考文獻 13

但當 Lark 用海拉細胞（人的子宮頸癌細胞）和 CHO 細胞（倉鼠卵巢細胞）做實驗時，卻發現 DNA 在這些細胞中的分配是隨機的，即子細胞并不按照 DNA 的輩分來接收 DNA。

這是因為小鼠胚胎和植物根尖中均富含干細胞，因而有不對稱分裂現象。但海拉細胞和 CHO 細胞卻不具備干細胞性質，也不進行非對稱分裂。但這一點是 Lark 當時不知道的，他只是幸運地首先使用了正好富含干細胞的實驗材料。

雖然 Lark 做出了 DNA 鏈非隨機分配的重大發現，他本人卻不理解這項發現的意義，更不知道這個現象正是破解 Cairns 迷惑的關鍵。再次幸運的是，Cairns 對他進行了訪問，由此導致了永生 DNA 鏈（immortal DNA strand）理論的誕生。

永生 DNA 鏈理論

1972 年，Cairns 訪問了當時在猶他大學工作的 Lark，其間 Lark 向 Cairns 談起他發現的不同輩分的 DNA 在細胞分裂時非隨機分配的 " 奇怪 " 現象。Cairns 意識到，這正是他所需要的結果。

Cairns 推論道，如果干細胞在進行不對稱分裂時，繼續保有干細胞性質的那個子細胞保留爺爺輩的 DNA 鏈，而讓由父親鏈為模板合成的 DNA 進入要分化的子細胞，到下一輪細胞進行不對稱分裂時，又是保留干細胞性質的子細胞繼承原來那個爺爺輩的 DNA 鏈，這樣不管干細胞分裂多少次，原來那個爺爺輩的 DNA 鏈都會一直留在干細胞的后代中，不會有 DNA 復制產生的序列改變，這就解決了干細胞分裂導致的 DNA 序列改變的問題。這些爺爺輩的 DNA 鏈由于在細胞分裂過程中一直被干細胞保留，也就成為永生（immortal）的。在這里，所謂的永生是相對的，指的是DNA 鏈在干細胞生命周期內一直存在，但它依然會隨著生物體的死亡而死亡。

永生 DNA 鏈理論示意圖。

圖片來源：參考文獻 12

帶有序列變異的父親輩鏈的 DNA 進入要進行分化的前體細胞，前體細胞一邊繁殖，一邊分化，最后形成新的體細胞。雖然在這些細胞中 DNA 序列會變化，但最終會隨著體細胞被替換而替換掉，不會影響干細胞 DNA。這真是一個非常 " 聰明 " 的減少癌癥發生率的方法。

在這些想法的基礎上，Cairns 在 1975 年提出了他著名的 " 永生 DNA 鏈假說 "（Immortal strand hypothesis）。這是一個破天荒的想法，干細胞居然能夠識別 DNA 的輩分，并且據此保留永生的 DNA 鏈。文章發表后，引起了許多人的興趣，開始進行這方面的研究，但是也有一些人覺得難以置信：干細胞還能有這本事？隨后一系列的實驗證明，干細胞真有保留 DNA 原始文件的本事。

究竟干細胞是怎樣做到這一切？下期推送為你揭曉 ~