生物學難題：蛋白質折疊

在我們身體的每個細胞中，有數十億個正在努力工作的微型機器——它們在我們的血液中攜帶和運輸氧氣，讓我們的眼睛能感知光線，甚至我們的肌肉能夠正常運動也與它們有關，這些機器就是蛋白質。

蛋白質支撐著所有生物的每一個生物過程，每種蛋白質都是具有獨特的三維形狀的復雜大分子。如果將每種蛋白質都解開，你會發現它們就像一串串由 20 種不同的氨基酸，以不同的順序排列組合構成的氨基酸鏈。氨基酸之間的相互作用使蛋白質折疊成幾乎有著無限可能的形狀。

蛋白質形狀的折疊和盤繞被稱為 " 蛋白質折疊 " 問題，它們的結構在很大程度上決定了其功能及運作方式。能夠準確預測蛋白質的結構可以幫助科學家了解一些問題，例如突變是如何改變蛋白質形狀從而導致疾病的。這些信息能進一步幫助研究人員更好地研制疫苗和藥物。

一直以來，科學家試圖用各種方法來破解蛋白質形狀的秘密，比如他們會使用 X 射線轟擊蛋白質晶體。這些實驗方法大多需要投入大量的人力、時間和金錢。目前，科學家已經發現了超過 2 億種蛋白質，而且這一數字每年都在增加，但其中只有約 20 萬個蛋白質的三維結構是通過這些細致而昂貴的實驗工作揭示的。

可以說，遺傳學家破譯制造蛋白質的 DNA 指令的速度，已經遠遠超過了結構生物學家解構蛋白質的能力。因此，許多研究人員一直夢想著能擁有一種可以預測蛋白質會如何折疊的計算機程序。

由 DeepMind 團隊開發的AlphaFold，就是一個專門為解決這個難題而發展出的人工智能系統。

AlphaFold 的到來

1994 年，對蛋白質折疊感興趣的科學家組織了學術論壇 CASP（蛋白質結構預測的關鍵評估），目的是為了讓相關領域的研究人員能更好地分享和交流研究進展。CASP 還為研究人員設立了一項兩年一次的預測蛋白質結構的比賽。

參與比賽的選手需要利用他們的算法，對一組已通過實驗確定結構的蛋白質進行結構預測，然后將機器預測的結果與實驗測得的結果進行比較，檢查預測的準確性。大多數人工智能都無法得到接近蛋白質的實際形狀的結果。

AlphaFold 的發展最早可以追溯到 2016 年，那時，DeepMind 團隊開始醞釀應對這一挑戰。他們結合了幾種深度學習技術，利用由世界各地的科學家苦心繪制出的 10 多萬種蛋白質的序列和結構對 AlphaFold 進行訓練。

2018 年，AlphaFold 在這項比賽中獲得了第一名。2020 年，AlphaFold 的出現驚艷了眾人。它以高準確率預測了 90% 的測試蛋白質的結構，其中 2/3 的結果有著能與實驗方法相媲美的準確率。

2021 年，AlphaFold 預測了 35 萬個蛋白質結構，這包括了幾乎所有已知的人類蛋白質。DeepMind 與歐洲分子生物學實驗室的歐洲生物信息學研究所合作，將這些結構提供到一個公共數據庫中。

到了今年 7 月，當世界各地的人們驚嘆于韋布空間望遠鏡拍攝到的最美宇宙圖片時，生物學家則首次瞥見了的一組足以掀起一場生命科學研究革命的圖像，這些圖像正是由 AlphaFold 渲染的 2 億多蛋白質的 3D 預測形狀。

可以說，AlphaFold 已經將基因庫擴展到了地球上幾乎所有進行過基因組測序的生物，它覆蓋的是整個蛋白質 " 宇宙 "。現在，我們可以像在搜索引擎中搜索關鍵詞一樣，輕松地查找蛋白質的 3D 結構。

預測帶來突破

雖然這些都只是預測的結構而非實際結構，但大量數據集的發布受到了許多科學家的熱烈歡迎。因為他們可以利用這些預測來開發潛在的新瘧疾疫苗，提高對帕金森病的了解，研究如何保護蜜蜂的健康，深入了解人類進化等。

自 AlphaFold 在 2021 年的發布以來，已有超過 50 萬名科學家訪問了 AlphaFold 的數據庫。一些研究人員利用這些預測來輔助他們更接近于完成一個巨大的生物學謎題：核孔復合體。

核孔。（圖 /S. MOSALAGANTI ET AL/SCIENCE 2022）

核孔是允許分子進出細胞核的關鍵通道。沒有核孔，細胞就不能正常工作。相對來說，每個核孔都很大，由大約 1000 個約 30 種左右不同的蛋白質組成。研究人員此前已經成功地確認了其中 30% 的蛋白質。

在 6 月 10 日發表于《科學》雜志上的報告稱，通過將實驗結果與用 AlphaFold 預測的結果相結合來了解每一個蛋白質是如何組合在一起的之后，這個謎題現在幾乎完成了 60%。

如今，AlphaFold 可以僅憑氨基酸序列就能準確預測蛋白質的形狀。換句話說，現在的 AlphaFold 基本上已經解決了如何折疊單個蛋白質的問題。今年，CASP 的組織者要求參賽者進行的挑戰是：預測 RNA 分子的結構，建立蛋白質之間以及蛋白質與其他分子之間相互作用的模型。對于這類任務，深度學習的人工智能方法看起來很有前景，但還沒有完全實現。

人工智能的不足之處

AlphaFold 為研究人員提供了一項無比強大的工具，使他們能用 AlphaFold 的蛋白質預測來更好地理解實驗數據。但與此同時，也有越來越多的科學家開始呼吁，研究人員不能將人工智能的預測奉為真理，不應該覺得有了人工智能就不需要做實驗來確定結構了，也不應該把這些預測的結構完全視作蛋白質的真實形狀。因為錯誤的預測仍有可能存在，而且 AlphaFold 對不同蛋白質的預測的準確性也不盡相同。

此外，AlphaFold 還需要具有能夠模擬蛋白質之間的相互作用的能力。因為大多數蛋白質都不是孤立運作的，它們會與細胞中的其他蛋白質或其他分子一起工作。但是，當 AlphaFold 在預測蛋白質相互作用時，對兩種蛋白質的形狀如何變化的準確性遠遠不及它對大量單一蛋白質的精確預測。

AlphaFold 預測的置信水平對每種蛋白質都有所不同，預測結構上的深藍色和淺藍色區域意味著算法相對確定，不太確定的預測用黃色和橙色表示。（圖 /DeepMind）

不僅如此，AlphaFold 還可能存在 " 過于死板 " 的問題，它無法帶來動態圖景。靜態的結構并不能告訴我們蛋白質是如何工作的，即使是結構明確的單個蛋白質，也不會在形態上保持不變。例如酶在引導化學反應時，就會發生微小的形狀變化，如果讓 AlphaFold 預測一種酶的結構，它所顯示的會是一個固定的圖像，這個圖像可能與科學家通過 X 射線晶體學確定的非常相似，但它顯示不了任何微小的變化，這樣一來，研究人員就無法從中了解這些蛋白質在與其他蛋白質發生怎樣的相互作用。

因此，在現階段來說，實驗對于理解蛋白質是如何折疊的仍然至關重要。

一場革命正在醞釀中

不過，科學家也不必對此過于悲觀。或許對于那些 AlphaFold 能夠很好地預測的蛋白質類型上，我們的確不需要投入大量的實驗資源，這樣能有助于結構生物學家對時間和金錢的投入進行管理。

AlphaFold 還在努力研究一些具有挑戰的蛋白質，這都是需要耗費大量資金的領域。也許如果能為那些具有挑戰性的蛋白質生成更多實驗數據，就可以用它們重新訓練一個人工智能系統，從而做出更好的預測。

現在，已經有研究人員在對 AlphaFold 進行逆向工程，制作了一個名為 OpenFold 的版本，研究人員可以訓練它來解決其他問題，比如那些艱難但重要的蛋白質復合體。

人類基因組計劃產生的大量 DNA 使廣泛的生物學發現成為可能，并開辟了新的研究領域。掌握 2 億個蛋白質的結構信息同樣可能是革命性的。在未來，我們將會感謝 AlphaFold 以及和它相似的那些人工智能伙伴，來幫我們解決那些我們甚至不知道可能會遇到的問題。