逐漸變短的端粒

當(dāng)細(xì)胞準(zhǔn)備分裂時，DNA 會緊緊纏繞在蛋白質(zhì)周圍，形成能為遺傳物質(zhì)提供結(jié)構(gòu)和支撐的染色體。端粒就位于染色體的末端，它們是 DNA 的一種重復(fù)延伸，是染色體的 " 保護帽 "，就像鞋帶末端的塑料帽一樣，起到防止染色體內(nèi)的遺傳物質(zhì)受損的作用。

在每條染色體的末端，端粒起著保護帽的作用。

然而，每一次細(xì)胞分裂，染色體的頂端都會被 " 裁掉 " 一小段 DNA，使得每一次細(xì)胞分裂都會伴隨端粒的縮短。這意味著隨著年齡的增長，細(xì)胞分裂次數(shù)的增多，端粒就會越來越短，從而更有可能失去保護 DNA 的能力。DNA 損傷會導(dǎo)致突變的出現(xiàn)，造成細(xì)胞不受控制地分裂，從而引發(fā)癌癥。

但是，當(dāng)細(xì)胞的端粒在經(jīng)歷了太多次的分裂后變得過短且積累了一些損傷時，細(xì)胞就會進入一種 " 僵尸 " 狀態(tài)來阻止細(xì)胞分裂，以此達(dá)到避免癌變的目的。

僵尸細(xì)胞的出現(xiàn)

僵尸細(xì)胞，也被稱為衰老細(xì)胞，是一類仍然活著，卻又已經(jīng)失去分裂能力的細(xì)胞。它們無法正常工作，不能幫助充盈組織。它們對死亡具有抵抗力，因此隨著年齡的增長它們會在體內(nèi)逐漸累積。

早在幾十年前，科學(xué)家就已經(jīng)知道，端粒縮短會引發(fā)實驗室培養(yǎng)的細(xì)胞衰老。但是，端粒縮短是誘發(fā)衰老的唯一因素嗎？端粒損傷是否也會使細(xì)胞變成僵尸細(xì)胞？

對于這一問題，學(xué)界并沒有確切的定論。因為用來破壞 DNA 的工具通常是非特異性的，會導(dǎo)致整個染色體的損傷，因此很難對此問題進行試實驗研究。

現(xiàn)在，在一項新發(fā)表在《自然 · 結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué)》雜志上的研究中，一組研究人員找到了一種只會對染色體的端粒造成氧化損傷的新方法。通過損傷端粒，他們發(fā)現(xiàn)了一種誘導(dǎo)細(xì)胞衰老的新機制，確定了端粒的直接受損足以引發(fā)衰老并產(chǎn)生僵尸細(xì)胞。

只損傷端粒的研究

在實驗中，研究人員則將一種能專門與端粒結(jié)合的特殊蛋白，附著在了實驗室培養(yǎng)的人類細(xì)胞的端粒上。然后，他們在這種蛋白質(zhì)中添加了一種感光染料。當(dāng)細(xì)胞被光束照射時，這種染料會產(chǎn)生破壞 DNA 的氧自由基。由于這種染色蛋白只與端粒結(jié)合，因此它只會在端粒造成 DNA 損傷，不會影響染色體和細(xì)胞的其余部分。

被氧自由基（綠色箭頭）破壞的染色體（藍(lán)色）頂端的端粒（綠色）變得脆弱，并引發(fā)衰老。（圖：Ryan Barnes/Opresko Lab, CC BY-NC-ND）

通過這種方法，研究人員發(fā)現(xiàn)，端粒的損傷使細(xì)胞在僅僅 4 天后就變成了僵尸狀態(tài)。這比在實驗室中通過細(xì)胞重復(fù)分裂來縮短端粒從而誘發(fā)衰老要快得多。此外，研究人還發(fā)現(xiàn)，端粒對氧化損傷 " 極其敏感 "，端粒的損傷會破壞 DNA 復(fù)制，并誘導(dǎo)導(dǎo)致衰老的應(yīng)激信號通路。

這些發(fā)現(xiàn)清晰地表明，端粒的直接損傷足以使細(xì)胞變成僵尸細(xì)胞，即使它們的保護帽并沒有縮短。這一發(fā)現(xiàn)也解答了為什么一些功能失調(diào)的端粒并不總是比功能正常的端粒短的謎題。

一些正在進行的研究

了解了這一機制對測試防止衰老的干預(yù)措施有積極作用。僵尸細(xì)胞可以促進有癌變風(fēng)險的細(xì)胞衰老，吸引免疫細(xì)胞來清除癌細(xì)胞，以達(dá)到對健康有益的目的。也可以通過損害組織的愈合和免疫功能，以及分泌促進炎癥和腫瘤生長的化學(xué)物質(zhì)，而導(dǎo)致疾病。

現(xiàn)在，許多研究人員正在研究能夠保護端粒不受損害、防止僵尸細(xì)胞堆積的治療和干預(yù)措施。他們在小鼠身上進行的多項研究表明，去除僵尸細(xì)胞可以改善認(rèn)知功能、肌肉量和功能，并從病毒感染中恢復(fù)，從而促進健康衰老。此外，一些研究還在試圖開發(fā)一些抗衰老藥物，這些藥物要么可以殺死僵尸細(xì)胞，要么可以從一開始就阻止它們的發(fā)展。

這項研究關(guān)注的是發(fā)生在可分裂的細(xì)胞（如腎臟細(xì)胞和皮膚細(xì)胞）中的端粒損傷，研究人員現(xiàn)在正在研究這種損傷是如何在不分裂的細(xì)胞（如神經(jīng)元、心肌細(xì)胞）中發(fā)揮作用的。