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從感冒，到癱瘓，到去世 …… 這究竟是一種怎樣的病？

撰文 | 栗子

審校 | 二七

2008 年秋天，美國新罕布什爾州一個(gè) 5 歲的小男孩，出現(xiàn)了頭痛、低燒、喉嚨痛和頸痛的癥狀。起初，這很像一場普通的感冒。

但沒過多久，男孩的病情迅速嚴(yán)重起來。先是手臂無力，右臂比左臂嚴(yán)重。兩天后大小便失禁，甚至不能走路。就在男孩癱瘓的當(dāng)晚，家人發(fā)現(xiàn)他躺在床上無法呼吸，沒有反應(yīng)，手臂也僵硬了。孩子被緊急送醫(yī)，卻在途中心臟驟停，搶救的最終結(jié)果是腦死亡——他留在了那個(gè)秋天。

其實(shí)，在男孩受到那些 " 感冒 " 癥狀侵襲的時(shí)候，家人已經(jīng)帶他去看過醫(yī)生。當(dāng)發(fā)現(xiàn)孩子手臂無力后，家人又請醫(yī)生查看過他的狀況。但彼時(shí)醫(yī)生只是發(fā)現(xiàn)患者血液中的白細(xì)胞計(jì)數(shù)偏高，推測感染了某種病毒，而血清電解質(zhì)和肝功能檢查結(jié)果還都正常。

那么，男孩的病情為何會在短短幾天里迅速惡化？在這次 " 感冒 " 之前，他一直是個(gè)健康的小朋友。家人不明白發(fā)生了什么，于是簽下尸檢同意書，想知道究竟是怎樣的怪病殺死了孩子。

2011 年，尸檢結(jié)果以案例研究的名義被公開發(fā)表，一種 " 通常不會造成傷害 " 的病毒進(jìn)入了科學(xué)家的視野。而最近，又有研究者重新檢查當(dāng)年保存下來的組織，更加確定了這種罕見疾病的病因，并將成果發(fā)表在了《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。

" 通常無害的病毒 "

當(dāng)年，男孩的生命支持儀器被撤掉后不久，一場全面尸檢開始了。病理學(xué)家用小腦延髓池穿刺（cisternal puncture）的方法，提取了死者的腦脊液。正常腦脊液應(yīng)是無色液體，這個(gè)孩子的腦脊液卻出現(xiàn)了黃變。包含腦脊液在內(nèi)，男孩的各種生物樣本被送往美國疾病控制和預(yù)防中心（CDC）和其他一些研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行分析。

有研究者對男孩的腦脊液、額葉皮質(zhì)、肺部組織、糞便和尿液都做了細(xì)菌培養(yǎng)，結(jié)果全部呈陰性。另外，病毒培養(yǎng)結(jié)果也顯示，額葉、肺部和腦脊液中的單純皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、水痘帶狀皰疹病毒和腸道病毒皆為陰性。科學(xué)家還用逆轉(zhuǎn)錄 PCR篩查了西尼羅河病毒與東部馬腦炎病毒，這兩種能引起神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病毒依然是陰性 ……

好在，一連串的陰性并不是全部結(jié)果。美國疾控中心的研究者，借助 VP1 特異性的逆轉(zhuǎn)錄 PCR 以及測序技術(shù)，在男孩的腦脊液里發(fā)現(xiàn)了腸病毒 D68 型（EV-D68）。

圖片來源：Yue Liu and Michael G. Rossmann, Purdue University

這種病毒在科學(xué)家眼里不算陌生，它是 100 多種腸道病毒中的一種，早在 1962 年就被分離出來了。從那以后，世界各地的感染記錄一直是零零星星，且不同的感染者之間相互孤立，沒發(fā)現(xiàn)他們之間存在關(guān)聯(lián)。有很長一段時(shí)間，研究者傾向于認(rèn)為 EV-D68 的流行性極低，且通常不會給人帶來傷害。

在新罕布什爾州那位 5 歲男孩發(fā)病之前，EV-D68 病毒幾乎只在一些呼吸道疾病中出現(xiàn)，從來沒有過導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)疾病的案例報(bào)告。可那個(gè)男孩的病癥，幾天之間就從 " 感冒 " 發(fā)展到無法行走的地步，很像一種廣為人知的神經(jīng)系統(tǒng)疾病——脊髓灰質(zhì)炎（也稱小兒麻痹癥）。

而美國已在 1979 年宣布消滅了脊髓灰質(zhì)炎，男孩 2008 年患上的應(yīng)該是另一種相似的疾病。研究者推測，他的病就是由體內(nèi)的 EV-D68 病毒導(dǎo)致的。只是，在僅有一個(gè)孤例的情況下，科學(xué)家也難以確認(rèn)這背后的聯(lián)系。

但從 2012 年起，類似的病例又開始出現(xiàn)。先是在加州，陸續(xù)有兒童發(fā)生無法解釋的手臂無力或腿部無力，其中一些孩子的體內(nèi)也檢測出了 EV-D68 病毒。

2014 年秋天，" 脊髓灰質(zhì)炎樣 " 疾病又蔓延到了 30 多個(gè)州的兒童身上，造成脊髓受損、肢體癱瘓。那年，美國疾控中心正式將這種疾病稱為 " 急性弛緩性脊髓炎 "（acute flaccid myelitis），簡稱 AFM，并報(bào)告了 120 宗確診病例。這波疾病暴發(fā)從當(dāng)年 8 月開始，而那個(gè)夏天，EV-D68 病毒引起的上呼吸道感染正在全美大規(guī)模暴發(fā)。時(shí)間的巧合讓人更加懷疑，是這種病毒導(dǎo)致了 AFM 患兒的肢體無力。

除了時(shí)間相關(guān)，2014 年確診 AFM 的兒童中，也有部分人的體內(nèi)出現(xiàn) EV-D68 病毒。但這仍然不足以證明，EV-D68 就是讓那些孩子無法正常運(yùn)動(dòng)的罪魁禍?zhǔn)住?/p>

" 定罪 " 還是靠尸檢

在那之后，幾乎每過兩年，AFM 便會在美國暴發(fā)。2016 年，全美一共記錄了 153 起確診病例，2018 年則有 238 例，且多發(fā)生在 8 月 -10 月，患者也多為幼兒。

2018 年是確診數(shù)最多的一年，238 位確診者分布在美國的 42 個(gè)州（圖片來源：CDC）

按照美國疾控中心的預(yù)測，2020 年會出現(xiàn)又一個(gè)高峰。但也許是疫情減少了人與人的接觸，那年全美只記錄到 33 個(gè) AFM 確診病例。而今年（截至 7 月 1 日），全美已有 8 例確診，還有其他疑似病例正在調(diào)查中。

隨著越來越多的孩子受到 AFM 的影響，科學(xué)家也一直在探索 EV-D68 病毒與這種疾病之間的聯(lián)系。雖然，大部分患病的兒童并不會死去，但康復(fù)的也只是很少一部分，對更多的患兒來說，癱瘓或肢體無力將繼續(xù)伴隨他們的人生。只有知道對手是哪種病毒，才可能研發(fā)出相應(yīng)的疫苗或藥物。

2017 年，科羅拉多大學(xué)的肯尼斯 · 泰勒（Kenneth Tyler）教授和同事，利用小鼠來做實(shí)驗(yàn)。他們把 EV-D68 病毒注射到了新生的小鼠體內(nèi)，且這些病毒正是源自 2014 年暴發(fā)的毒株。結(jié)果，小鼠因?yàn)榧顾柽\(yùn)動(dòng)神經(jīng)元壞死而癱瘓。

后來，科學(xué)家又為一些感染了 EV-D68 病毒的小鼠，注射這種病毒的抗體。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在感染后的第 1 天就被注射抗體的小鼠，沒有出現(xiàn)任何運(yùn)動(dòng)障礙。而在感染后的第 3 天、第 4 天或第 6 天接受抗體注射的小鼠，雖然出現(xiàn)了運(yùn)動(dòng)障礙，但明顯比沒有注射抗體的感染小鼠的癥狀更輕微。

經(jīng)過這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，研究者知道至少在小鼠體內(nèi)，EV-D68 病毒可以造成 AFM 這種疾病，也為治療提供了啟發(fā)。不過在此之后，科學(xué)家還是要回到人類身上。

今年，北卡羅萊納大學(xué)教堂山醫(yī)學(xué)院的助理教授馬修 · 沃格特（Matthew Vogt），又想起了 2008 年去世的那個(gè)孩子。當(dāng)年保存下來的腦脊液和一些組織，如今依然可以用來研究。

沃格特博士和小伙伴們，用原位雜交和免疫組化方法，重新檢查了頸脊髓的一部分。結(jié)果，科學(xué)家在前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元（的胞體和軸突）中找到了屬于 EV-D68 病毒的 RNA 和蛋白質(zhì)。不止如此，研究者還發(fā)現(xiàn)，病毒感染的區(qū)域出現(xiàn)了炎癥反應(yīng)，而這樣的反應(yīng)可能會損害神經(jīng)元。

EV-D68 病毒的蛋白質(zhì)和 RNA（圖片來源：原論文）

比起在腦脊液里發(fā)現(xiàn)的病毒，脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中的病毒可以作為更有力的證據(jù)，來支持前人的觀點(diǎn)：EV-D68 是急性弛緩性脊髓炎（AFM）發(fā)生的原因。雖然，這項(xiàng)研究還不能完全排除其他病毒的嫌疑。

科學(xué)家說，這個(gè)案例十分難得。畢竟，很少有患者死于 AFM，大部分人都幸存了下來，而對脊髓組織進(jìn)行活檢是十分危險(xiǎn)的事。2008 年，若不是那個(gè) 5 歲孩子的父母同意尸檢，他的生物樣本不會保留下來，研究者也就很難得到 EV-D68 病毒感染脊髓的直接證據(jù)。

參與研究的沃格特博士說：" 正是因?yàn)檫@個(gè)家庭，我們才能更好地了解這一種疾病。"