出品｜虎嗅醫療組

作者｜陳廣晶

題圖｜視覺中國

2022 年 10 月 5 日，諾貝爾獎委員會宣布將 2022 年諾貝爾化學獎頒發給美國化學家 Carolyn R. Bertozzi，丹麥化學家 Morten Meldal 和美國化學家 Karl Barry Sharpless，或將原因是他們為 " 點擊化學和生物正交化學的發展 " 做出了突出的貢獻。

他們將共同獲得 1000 萬瑞士克朗（折合人民幣 645.59 萬元）的獎金。

其中，美國化學家 Karl Barry Sharpless 已經是第二次獲得諾貝爾化學獎，是諾貝爾獎歷史上第五位兩次獲得諾貝爾獎的學者，此前的 4 位分別是居里夫人（物理獎、化學獎）、巴?。ㄎ锢愍劇⑽锢愍劊ⅤU林（化學獎、和平獎）、桑戈（化學獎、化學獎）。

Sharpless 與 Morten Meldal 是點擊化學的奠基者。點擊化學作為具體方法，" 激活 " 了生物正交化學，從 2001 年至今，也只有 21 年的歷史。

點擊化學、生物正交化學究竟是什么技術？憑什么可以為 Sharpless 贏得第二次獲得諾獎的機會？在實踐中又有哪些應用？

化學王冠上的明珠

2001 年，剛剛因為 " 不對稱的氧化催化 " 中的貢獻，拿到當年的諾貝爾化學獎之后，時年 59 歲的 Sharpless 又首次提出了 " 點擊化學 " 的概念，旨在解決上當時困擾化學界的復雜化合物難以合成的問題。

他注意到自然界中非常復雜的核酸、蛋白等物質，都是簡單的單體通過某些反應組合在一起形成的，于是設想通過某種化學反應，可以非常簡單、高效地將任意兩個單體拼接在一起。

這也是點擊化學出現的基礎。而點擊化學中的點擊 "click"，來自扣安全帶的過程，本意也有簡單、高效的意味。

2002 年，Sharpless 團隊和 Medal 團隊分別利用 " 一價銅催化的疊氮化物 - 炔烴環加成反應 "（CuAAC）實現了這個設想，并且分別獨立報道了出來。

在這個反應中，疊氮與炔烴形成了一個環形結構，叫做 " 三唑 "，被譽為 " 化學王冠上的明珠 "，也就是扣安全帶形成的 " 卡扣 "。二人的研究，以銅作為催化劑，使原本需要在高溫條件下發生的反應，在常溫下也可以進行。

這相當于把單反相機變成了手機拍照，使整個過程更加高效、便捷。按照諾貝爾化學委員會主席 Johan qvist 的說法，點擊化學就是要用簡單的路線來構建功能性分子。這項技術的問世，無疑又進一步開拓了化學的邊界。

不過，早期用銅來做催化劑的反應中，高價的銅容易產生生物毒性物質，因此點擊化學反應無法在生物體中進行。

Carolyn R. Bertozzi 改進了這種方法，在 2004 年發表的文章中，她將這種無銅反應命名為 " 應變促進炔疊氮化物環加成 " 并將其應用于多聚糖的追蹤。這也使點擊化學得以在生物體內發揮作用。

作為一種工具，點擊化學最早是用于示蹤，也就是在實驗中跟蹤物質在生物體內的分布和變化情況。

比如：研究者在 A 物質上加一個疊氮基團或者說 "N3 基團 "，再將其注射到小鼠體內，幾天后再注射能與 N3 集團反應的帶有 " 炔基 " 的標記物 B，N3 基團就會像安全帶卡扣一樣鎖住標志物 B，從而顯示出物質 A 在小鼠體內的變化情況。

2014 年 Sharpless 團隊又進一步六價硫氟交換反應（SuFEx），作為一種發現工具，它進一步擴大了點擊化學的應用范圍。

由點擊化學，復雜化合物的合成也變得像拼積木一樣簡單、快捷。

來自：諾貝爾獎委員會官網

拓展了生命的邊界

更重要的是，化學為生命科學提供了更多可能。

生物正交化學是由 Bertozzi 提出的理論，就是生物環境中一組生物分子反應不影響或者對其他的反應沒有影響或者影響甚微。

簡單來說，就是兩個惰性分子，在正常環境中不與其他物質發生作用，但是它們一旦相遇會產生強烈的、" 爆炸式 " 的反應。這種特異性，使某些化學實驗在活細胞中發生成為可能。

點擊化學是就是正交化學的核心技術，是生物正交化學的代表。上世紀 90 年代，Bertozzi 已經提出了正交化學的概念，在與 Sharpless 和 Meldal 并行的時空中，她也有了一定的研究成果，后者的研究成果也推動了她的研究。

" 二者都是用化學的工具來拓展生物科學的邊界。" 北京大學化學與分子工程學院陳鵬在 " 賽先生 " 和知識分子聯合組織的 " 諾獎全解讀 " 直播現場指出。

從生物正交的理論到點擊化學的方法，就這樣有理論、有方法，也最終促成了 " 點擊化學和生物正交化學 " 在短短 20 多年的發展后，就拿到了諾貝爾獎。

事實上，化學作為一個承上啟下的學科，近年來或將的獎項一直是綜合項目，正因為此，諾獎的化學獎也被戲稱為 " 理綜獎 "。

而點擊化學和生物正交化學，也將化學引入了功能性領域。二者在細胞圖譜繪制、藥物開發、生物熒光標記等領域都有非常廣泛的應用。

比如：Bertozzi 將這種技術用于腫瘤藥物研發。她與同事們的研究認為，腫瘤表面有一些聚糖，可以保護腫瘤躲避免疫系統的攻擊，抑制這種糖的作用可以更有效殺死腫瘤。他們依據這一原理研發的腫瘤藥物已經進入臨床試驗階段。這也是生物正交化學的一個里程碑。

近年來，生物正交化學與蛋白質工程合作也被應用于炙手可熱的 ADC（抗體 - 藥物偶聯藥物）技術中。這種技術相比天然的技術，可以更有效地控制藥物 - 抗體的比例，避免改變與抗原結合的親和力，得到品質更好的藥品。

在中國，生物正交化學也有較多研究。

其中，陳鵬團隊首創的 " 生物正交剪切反應 "，反其道而行之，目的是在生物正交化學中斬斷化學鍵，通過剪斷化學鍵來激活蛋白質，實現藥物遞送。他們與其他團隊合作研發的 " 基于氨基和酚羥基的可控釋放型抗體偶聯藥物（Cleavable ADCs）"，可以選擇性殺傷腫瘤細胞。

這背后也是巨大的市場空間。僅 ADC 藥物一項，據樂普生物招股說明書透露，到 2024 年全球市場規模就可以達到 100 億美元以上，到 2030 年將超過 200 億美元，年復合增長率 12%。這一領域也被認為是繼 PD-1/PD-L1 之后，又一個可能產生重磅藥的潛力賽道。

生物正交化學能帶來的可能性和市場空間無疑將更加廣闊，對于腫瘤患者來說，也是更多生的機遇。