戰爭、饑荒、地震和意外事故，諸如此類的悲劇會在我們的大腦中形成可怕的記憶。即使在事發良久后，這些記憶仍會繼續困擾著我們。

幸運的是，不久前東京理科大學（TUS）的研究人員發現了一種與恐懼消除（fear extinction，對恐懼記憶選擇性的抑制）相關的潛在生化機制。

研究人員早前利用化學合成物 "KNT-127" 在老鼠身上證實了恐懼消除現象的存在，而如今他們發現了這種化合物的作用機制。

論文題目：

Selective δ-Opioid Receptor Agonist, KNT-127, Facilitates Contextual Fear Extinction via Infralimbic Cortex and Amygdala in Mice

DOI：

https://doi.org/10.3389/fnbeh.2022.808232

他們的研究結果近期發表在《行為神經科學前沿》雜志上，該研究的第一作者、東京理科大學教授齋藤顯宜（Akiyoshi saitom）認為：" 用于治療焦慮和創傷后應激障礙等恐懼相關疾病的藥物，必須要有消除恐懼的效用。我們之前報道過，KNT-127是一種 δ- 阿片受體（δ-opioid receptor，DOP）的選擇性激活劑，有助于消除小鼠的情境性恐懼記憶。

然而，它在大腦中的作用靶點和潛在的分子機制依舊難以理解。因此，在 KNT-127 發揮恐懼消除的作用時，我們對可能參與信號傳遞的腦區和細胞信號通路展開了相關研究。"

" 我們研究了 KNT-127 介導的抑制恐懼記憶的分子機制。在將 KNT-127 施加于大腦的特定部位后，我們借助激活的 δ 受體找出了促使恐懼消除的腦區。" 該研究的共同作者、東京理工大學的助理教授山田大輔（Daisuke Yamada）博士闡述道。

- Anastasia Orshanskaya -

研究團隊以小鼠為模型，對實驗小鼠開展了條件性恐懼（fear conditioning）的測試。在此期間，小鼠習得了將特定的中性條件刺激與厭惡性無條件刺激（例如，對腳的輕度電擊）相關聯，從而表現出恐懼的條件反射（例如，僵直狀態）。

在小鼠經歷最初的條件性恐懼訓練之后，研究者給小鼠的各個腦區注射了微量的 "KNT-127"，30 分鐘后，作為記憶消退訓練的一部分，小鼠會被重新暴露在調節室內 6 分鐘。

研究人員對杏仁基底外側核（BLA）、海馬體（HPC）以及內側前額葉皮質的前區（PL）或下邊緣區（IL）施加了藥物處理。第二天，將處理過的小鼠在腔室中重新暴露 6 分鐘，進行記憶測試。

當再次暴露時，對于那些僅 BLA 和 IL 注入、而 HPC 和 PL 未注入 "KNT-127" 的小鼠，其僵直反應顯著降低。而在未接受 KNT-127 治療的小鼠中，則沒有觀察到這種效果，從而證實了這一新型化合物的恐懼抑制潛力。

此外，施加已知的能夠抑制細胞內關鍵信號通路（PI3K/Akt 和 MEK/ERK 通路）的化學藥物，則逆轉了這種療效，從而表明在由 KNT-127 介導的恐懼消除中，這兩條信號通路起到了關鍵的作用。

該研究的第一作者、目前在東京理科大學從事研究的川南綾子（Ayako Kawaminami）說道：" 我們用于預處理的 DOP 選擇性拮抗劑與 KNT-127 對 BLA 和 IL 的作用相互拮抗。此外，將 MEK/ERK 抑制劑和 PI3K/Akt 抑制劑分別局部注入 BLA 和 IL，KNT-127 的治療作用則消除了。"

" 我們已經設法證明，DOPs 通過 BLA 和 IL 中不同的信號通路在恐懼消除中發揮作用。這些強有力的證據表明，KNT-127 的作用是由 BLA 中的 MEK/ERK 信號通路、IL 中的 PI3K/Akt 信號通路以及兩個腦區中的 DOP 受體共同介導的。我們已成功證明，DOP 受體在 BLA 和 IL 內以不同的信號通路發揮了恐懼消除的作用。"

人們認為，創傷后應激障礙（PTSD）和恐懼癥是由恐懼記憶不恰當或不充分的控制導致的。目前，用于治療的處方藥是 5- 羥色胺再攝取抑制劑（serotonin reuptake inhibitors）和苯二氮卓類藥物（benzodiazepines）。

然而，許多患者并未從中獲得顯著的治療效果。因此，我們急需開發與現有藥物作用機制不同的新型治療藥劑。

該研究的共同作者、筑波大學教授長瀨博（Hiroshi Nagase）博士總結道：" 我們成功對由驚厥誘發的和由強直性昏厥所誘發的反應進行了區分，而研制出了 KNT-127，迄今為止這是極難做到的。而我們發現的以 DOP 為靶點的新型作用機制，也將為循證醫學 * 的發展提供有用且重要的信息。"

隨著焦慮和壓力在全球范圍的增加，采取正確的治療方法對抗恐懼是當務之急，而該研究的結果或許可以幫助我們實現這一目標。讓我們為此祈禱吧。

* 譯者注

循證醫學（Evidence-based medicine，EBM），意為 " 遵循證據的醫學 "，是一種醫學診療方法，強調應用完善設計與執行的研究（證據）將決策最佳化。相比于傳統醫學，循證醫學的實踐既重視個人臨床經驗，又強調采用現有的、最好的研究依據。